Call of Juarez: Bound in Blood - это приквел игры Call of Juarez. Место и время действия игры не изменились - главные герои, братья Рэй и Томас Макколл, пытаются выжить на Диком Западе времен Гражданской войны. События игры стартуют за два года до событий первой части, хотя развязка игры приводит игроков в сокровищницу ацтеков, которую они искали в первой части.
Геймплей игры представляется в жанре вестерна: игроков ждут дуэли на револьверах с боссами, побеги из тюрем, ограбления банка, конфликты с коренными жителями Северной Америки и многое другое. Возможности первой части были расширены за счет внедрения разработчиками простой экономической модели. Во время выполнения обычных заданий или при убийстве противников игроки получают деньги, за которые можно покупать амуницию и оружие. Каждое оружие имеет свою стоимость и параметры, например, скорострельность и мощность, и может сломаться, так что пройти всю игру с одним "стволом" невозможно.