Resistance 2 продолжит рассказывать историю американского солдата Натана Хейла, начатую в первой части игры. После успешного уничтожения лондонского коммандного центра Chimeras, Натан возвращается обратно в США, где становится частью специальной программы под названием Sentinels - секретного оружия против Chimeras, которое очень пригодится американцам, когда поработившие Европу враги вторгнутся в их пределы. И в тот момент, когда Chimeras начинают полномасштабное нападение на США, Натан и Sentinels оказываются на переднем фронте ответной атаки.