Действие Run and Fire разворачивается в недалеком будущем. На дворе 2027 год, игрокам предстоит защищать то, что осталось от человечества после целого ряда глобальных катастроф, а именно, последний мегаполис, на улицах которого и будут происходить основные боестолкновения.