Serious Sam 3: BFE - это аркадный "мясной" шутер от первого лица, являющаяся приквелом ко всей остальной серии. На Землю нападают армии злобного Ментала, и игроку в роли Крутого Сэма, непобедимого вояки, предстоит найти и активировать древнюю машину времени, дабы спасти Землю и всех ее обитателей от уничтожения.
Так как события игры являются приквелом, где Сэм еще не отправился в прошлое, сеттинг разработчиками выбран современный - игроки путешествуют по Египту, сражаясь с инопланетянами как в городах, так и в развалинах древних храмов на протяжении двенадцати больших уровней. Большинство уровней линейны, и на них необходимо уничтожить как можно больше противников, дойдя до конца уровня. Оружейный арсенал изменился незначительно - у Сэма в распоряжении теперь есть кувалда, пистолет, корабельная пушка, дробовик, двухстволка, лазерное ружье и снайперская винтовка - последние, впрочем, только в виде секретных видов вооружения.