Devil May Cry 4 - это четвертая часть демонической саги, которая представляет игрокам нового героя по имени Неро, который принадлежит к так называемому Ордену Меча, который поклоняется демону-спасителю Спарде, который не дал миру рухнуть. Неро отличается от Данте, второго протагониста и главного героя серии, наличием демонической руки, двуствольного револьвера и совершенно другим отношением к окружающим. История четвертой части рассказывает об очередном заказе, который получил Данте. Его целью становится уничтожение Ордена Меча, насквозь прогнившего и разваливающегося. Данте почти преуспел в своей цели, однако Неро помешал ему. После нападения Данте Неро отправляется в горный замок Ордена, где узнает о зловещей тайне, которую Орден скрывает, и оказывается вынужден обратить свое оружие против своих бывших союзников.
Геймплей не сильно изменился со времен третьей части - игроки все так же ходят по локациям и уничтожают врагов, зарабатывая очки и на них приобретая новые приемы. С помощью этих приемов игроки могут продвинуться дальше по сюжету, встречая и уничтожая все новых и новых врагов и боссов.