Mafia 2 - это приключенческий экшен, который переносит игроков в преступный мир Америки 40-50-х годов прошлого века. События игры стартуют в феврале 1945 года, когда еще идет Вторая Мировая война. Вито Скарлетта, главный герой игры, еще молод и неопытен, он только что вернулся из армии и жаждет найти себя в жизни. Вместе с Джо он пытается доказать мафии свою состоятельность, играя роль рядового гангстера.
Вся сюжетная линия второй Mafia построена по мотивам событий, происходивших в США в конце первой половины ХХ века, когда в стране невиданно разрослись мафиозные кланы. Местом развития захватывающих событий станет город Эмпайр Бэй, прототипом которого выступил Чикаго. Вито Скарлетте приходится поначалу гнуть спину на мафию для того, чтобы отдать долги своего отца, однако в определенный момент ему хочется большего, и он с головой окунается в мир криминала, который сулит ему деньги, известность и, одновременно с этим, огромный риск.
Впрочем, в Mafia 2 есть возможность не только выполнять задания - игрок волен просто бродить по городу, обноаляя свой гардероб, покупая новые машины, или же попросту осматривая достопримечательности и слушая джазовую музыку.